中大八院王哲团队在克服急性髓系白血病耐药研究中取得重要进展

近日，中山大学附属第八医院病理科王哲团队与中山大学药学院（深圳）王俊卿团队合作，在国际综合性期刊《Advanced Science》（中科院一区TOP，IF = 14.3）上发表了最新研究成果，题为“Targeted Penetrating Motif Engineering of BH3 Mimetic: Harnessing Non-Canonical Amino Acids for Coinhibition of MCL-1 and BCL-xL in Acute Myeloid Leukemia”。该研究重点设计并开发了一种靶向性强、高效且脱靶效应低的BH3模拟肽vMIP-II-TAT-I，有望克服当前急性髓系白血病（AML）治疗面临的耐药挑战。

AML是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，患者预后较差。尽管BCL-2抑制剂Venetoclax等靶向药物的应用改善了部分患者的治疗效果，但耐药性的产生仍是主要的临床挑战。因此，开发能够有效抑制MCL-1和BCL-xL的新型疗法是克服AML耐药的关键。BH3模拟物作为一类模拟天然BH3结构域的肽类或小分子药物，能够结合并抑制抗凋亡蛋白的功能，具有高亲和性和特异性。然而，如何提高BH3模拟物的细胞穿透性，并实现对肿瘤细胞的特异性靶向，同时降低对正常细胞的毒性，是该领域亟需解决的难题。

针对这一难题，中大八院王哲团队重点设计能同时抑制MCL-1和BCL-xL这两个关键耐药靶点的新型多肽药物，成功开发了一种工程化BH3模拟肽vMIP-II-TAT-I，利用非天然氨基酸增强了其对MCL-1和BCL-xL的双靶点结合能力，并通过引入靶向穿透基序提高了对AML细胞的特异性和摄取效率。这一创新策略有效地克服了当前AML治疗中常见的Venetoclax耐药问题，为白血病靶向治疗提供了新的思路和工具。

本研究不仅揭示了新型BH3模拟物克服AML耐药的机制和应用潜力，也为未来开发更具靶向性、结合亲和力更强、疗效更佳的下一代BH3模拟物奠定了坚实的基础，为AML患者带来新的治疗希望。

文章链接：http://doi.org/10.1002/advs.202503682

中大八院病理科副主任医师王哲、2022级硕士研究生赖锐治为该论文的共同第一作者，中山大学药学院（深圳）王俊卿教授为通讯作者，中山大学附属第八医院为第一完成单位。本研究获得了广东省自然科学基金、深圳市科技计划项目及深圳市福田区卫生健康系统科研项目等多项基金的支持。

王哲  副主任医师

中大八院病理科硕士研究生导师

医学博士，2014年本科毕业于中山大学中山医学院，2018年获香港中文大学威尔斯亲王医院病理解剖与细胞学系博士学位，2019年加入中山大学附属第八医院病理科。作为深圳高层次人才（孔雀C类）及福田英才（III类），王哲医师在临床病理诊断领域专业素养深厚。

科研方面，其团队聚焦造血系统疾病病理生理学及血液系统肿瘤的新型拟肽药物治疗与转化研究，主持了包括国家自然科学基金、广东省自然科学基金、高校青年教师项目以及深圳市和区级卫生健康系统科研项目在内的多项课题。近五年，她以第一/共同第一作者及通讯作者身份在Blood, Adv Sci, Cell Biol Toxicol, Comput Struct Biotechnol J, Pharmaceutics 等国际期刊发表SCI论文10余篇，为相关领域科研发展做出了贡献。此外，王哲博士因教学工作出色，荣获中山大学附属第八医院“优秀专业课教师”、“优秀实习带教”称号。

联系邮箱：wangzh379@mail.sysu.edu.cn