中大八院张慧东教授课题组揭示在金属钴暴露诱导的缺氧滋养层细胞中lnc-HZ06下调缺氧标志蛋白HIF1α新机制
近日，中山大学附属第八医院张慧东教授课题组在环境科学领域国际权威期刊Science of the Total Environment（IF 8.2）发表了题为“Lnc-HZ06 down-regulates HIF1α protein levels in CoCl2-exposed hypoxic trophoblast cells and villous tissues of miscarriage patients”的原创性实验研究成果。
课题组前期发现，缺氧可以导致胎盘组织铁死亡进而引发不明病因流产，分子机制是缺氧上调lnc-HZ06的表达，lnc-HZ06又上调HIF1α-SUMO，HIF1α-SUMO促进NCOA4转录，进而导致铁死而引发流产（Redox Biol. 2024,70:103073，中科院生物一区，IF 11.4）。然而，其中还有一个小问题一直悬而未决，那就是lnc-HZ06是如何调控缺氧诱导因子HIF1α的表达水平。因此，在随后的研究中，进一步构建了金属钴暴露诱导的缺氧滋养层细胞，并探索了lnc-HZ06下调缺氧标志蛋白HIF1α的新机制。
本研究发现，lnc-HZ06在CoCl2暴露的滋养层细胞中高度表达，并下调HIF1α的蛋白水平。具体机制是：（1）lnc-HZ06上调甲基转移酶样蛋白14（METTL14）的表达，并增加VHL（HIF1α的泛素E3连接酶）mRNA上的N6-甲基腺苷（m6A）RNA修饰水平，从而增强其mRNA稳定性并上调VHL mRNA水平；（2）VHL与SUMO化的HIF1α相互作用，促进HIF1α的泛素化，最终lnc-HZ06促进CoCl2暴露的缺氧滋养层细胞中HIF1α蛋白的泛素化降解。因此，lnc-HZ06促进VHL介导的HIF1α蛋白降解并下调HIF1α的蛋白水平。缺氧滋养层细胞中的细胞机制与不明原因流产（UM）患者绒毛组织中的机制基本一致。综上所述，本研究发现了lnc-HZ06和m6A修饰以及翻译后修饰（SUMO/Ub）在缺氧的滋养层细胞中调控HIF1α蛋白水平的新机制。
田鹏为该论文的第一作者，张慧东教授为该论文的末位通讯作者，中山大学附属第八医院为该论文通讯作者单位。
本论文受到国家自然科学基金面上项目、广东省粤深区域联合基金重点项目、深圳市医学研究专项资金项目、深圳市科创委重点项目和基础研究面上项目、福田区卫生公益性科研项目等资助。
张慧东
中山大学研究员，博士生导师。曾入选/获得国家海外高层次人才项目、自然科学基金委优秀青年科学基金、辽宁省科技奖励一等奖、四川省学术技术带头人等。围绕“环境和女性生殖健康”主题，长期探索环境因素引发不明病因流产的新途径和新机制，并探索相应的干预措施，在面上、优青、科技部重点专项、省重点、市重点等26项基金的资助下，以第一或通讯作者在Adv Sci (2024)、Nucleic Acids Res (2018, 2020)、Autophagy (2024)、Redox Biology (2024)、Environ Health Persp (2023，被EHP选为Science Selection)、Part Fibre Toxicol (2024)、ACS Nano (2024，ESI高被引top 1%)、Environ Int (2023, 2024a受邀专刊, 2024b)、J Hazard Mater (2023, 2024a, 2024b)、Sci Total Environ (2025)等国际知名杂志上发表SCI论文90篇。担任J. Hazard. Mater.和Sci. Total Environ.杂志的编委。
团队招收硕士、博士研究生（含直博、连读、联培），并提供教授前（博后）和博士前（科研助理）培训岗位，联系邮箱：zhanghd29@mail.sysu.edu.cn。
素材提供：中山大学附属第八医院医学研究中心 张慧东